Способы модификации радиочувствительности здоровых и злокачественных клеток

Модификация радиочувствительности. Кислородный эффект

Способы модификации радиочувствительности здоровых и злокачественных клеток

Вещества, введенные в организм перед облучением и ослабляющие летальный эффект облучения, называю радиопротекторами.

Альтернативой радиопротекторам являются радиосенсибилизаторы – вещества, усиливающие лучевое поражение.

Модифицирующие средства – как радиопротекторы, так и радиосенсибилизаторы применяются и действуют только перед и во время облучения при обязательном условии, что сами они не влияют на жизнеспособность модифицируемого объекта.

Модификаторами могут быть химические и физические факторы. Химические модификаторы непосредственно взаимодействуют с продуктами радиационно-химических реакций, свободными радикалами, ионами.

Физические факторы могут непосредственно влиять на ход радиационно-химических реакций, а также влиять на физиологическое состояние клетки и организма в целом, определяя характер развития лучевого поражения.

Существуют модификаторы, воздействующие на развитие лучевого поражения и на активность репарационных систем клетки, интенсивность репопуляции и регенерации.

Для оценки радиомодифицирующего эффекта, вне зависимости от избранного показателя поражения могут быть использованы четыре критерия:

§ Абсолютная величина эффекта – разность между показателями в опыте и контроле.

§ Индекс эффекта – отношение показателей в опытной и контрольной группах.

§ Фактор изменения дозы (ФИД) – отношение двух равноэффективных доз: в числителе доза в опыте; в знаменателе – доза в контроле.

§ Коэффициент модификации – отношение разности между удельной поражаемостью в контроле и в опыте к удельной поражаемости в контроле.

Единой теории, трактующей механизм различной радиоустойчивости и модифицируемости различных организмов пока нет, однако разработан ряд гипотез.

Бельгийскими радиобиологами З.Баком и А. Александером была предложена гипотеза «биохимического шока», под которым понимают тяжелое расстройство функций организма, вызванное действием модифицирующего фактора.

Радиоустойчивость клетки может возрастать из-за блокировки механизма «биохимического усиления» лучевого поражения, т.к.

в этом случае более полно может проявится эффект репарации потенциально летальных повреждений клетки.

Согласно сульфгидрильной гипотезе, модификация радиочувствительности связана с наличием в клетке эндогенных тиолов, которые на начальных этапах лучевого поражения реагируют со свободными радикалами, возникающими при облучении.

Гипотеза эндогенного фона радиорезистентности (Ю.Б. Кудряшов, Е.Н. Гончаренко) связывает радиоустойчивость организма с наличием в клетках веществ, влияющих на развитие первичных лучевых реакций. К таким вещества относят тиолы, гистамин, серотонин, адреналин, норадреналин.

К веществам, усиливающим лучевое поражение, относят продукты перекисного окисления липидов, гидроперекиси и перекиси высших ненасыщенных кислот.

Модификация радиочувствительности определяется воздействием на уровень эндогенных радиопротекторных и радиосенсибилилизирующих веществ.

Кислородным эффектом называют явление усиления лучевого поражения в присутствии кислорода по сравнению с эффектом облучения в анаэробных условиях (рис. 8).

Рис. 8. Кривые выживаемости клеток, подвергнутых облучению: 1 – в воздухе, 2 – в азоте (Ярмоненко, 1984).

Кислородный эффект – универсальное явление в радиобиологии – обнаружен на всех уровнях биологической организации. Механизм радиомодифицирующего действия кислорода до конца не ясен.

Наиболее признанной является следующая точка зрения: являясь бирадикалом, кислород активно взаимодействует с радикалами биологических макромолекул, образующимися при лучевом воздействии, с образованием перекисей и гидро перекисей.

Результатом такого взаимодействия является «фиксация» возникших в макромолекулах потенциальных повреждений, что затрудняет или делает невозможной репарацию повреждений. Потенциальными называют лучевые изменения макромолекул, которые сами по себе не ведут к потере их активности, но, будучи фиксированы кислородом, переходят в явные повреждения.

Количественным выражением радиомодифицирующего действия кислорода является ФИД, который в данном случае называется коэффициентом кислородного усиления – ККУ. Величина ККУ обычно не превышает трех.

Кислородный эффект, как и действие других химических модификаторов поражения, наиболее выражен при действии редкоионизирующих излучений. С повышением ЛПЭ величина кислородного эффекта быстро уменьшается и при облучении, например, a-частицами становится равным нулю.

Радиосенсибилизирующее действие кислорода при облучении животных клеток может проявиться только в том случае, если он присутствует непосредственно в момент облучения. В опытах с клетками китайского хомячка было получено, что подача кислорода к клеткам всего через 0.3мс после облучения снижала ККУ с 2.6 до 1.5.

В 50-х годах Л.Г. Греем с сотрудниками экспериментально была установлена зависимость кислородного эффекта от концентрации кислорода (рис. 9).

Рис. 9. Зависимость радиочувствительности клеток от концентрации кислорода (% от атмосферного) (Ярмоненко, 1984)

Радиочувствительность максимальна при концентрации кислорода » 21% и не увеличивается при увеличении [O2].

Связь между концентрацией кислорода во время облучения и радиочувствительностью может быть описана зависимостью:

S(O2)/S(N2)=(m[O2] + K/([O2] + K),

Где: [O2] – концентрация кислорода в среде; m –величина ККУ; К – константа, равная концентрации кислорода, при которой радиочувствительность данного объекта является промежуточной между максимальной и минимальной; S(O2) и S(N2) – радиочувствительность при облучении в присутствии кислорода и в условиях аноксии соответственно.

На степень выраженности кислородного эффекта влияют условия пострадиационного культивирования клеток. В.И.

Корогодиным было показано, что аэрация клеточных культур после облучения усиливает репарационные процессы в облученных клетках.

Снижение содержание кислорода в среде культивирования облученных клеток приводило к «фиксации» и проявлению потенциальных повреждений – снижению уровня репарации облученных клеток.

Таким образом, при лучевом поражении биологических объектов кислород, по выражению С.П. Ярмоненко, выступает в роли двуликого Януса – с одной стороны, усиливает первичные процессы поражения; с другой – облегчает восстановление.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: //studopedia.ru/3_57397_modifikatsiya-radiochuvstvitelnosti-kislorodniy-effekt.html

Модификация радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей при лучевой терапии злокачественных новообразований

Способы модификации радиочувствительности здоровых и злокачественных клеток

МОДИФИКАЦИЯ РАДИАЦИОННЫХ ЭФФЕКТОВ =

УДК [57+61]::539.1.04:616-006:575.21:575.222

Модификация радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей при лучевой терапии злокачественных новообразований © 2014 г. Н. Ю. Некласова1, Г. М. Жаринов1*, А. Н. Гребенюк2

1Российский научный центр радиологии и хирургических технологий, Министерства здравоохранения РФ, Санкт-Петербург 2Военно-медицинская академия им. С. М.Кирова Министерства обороны РФ, Санкт-Петербург

В последнее время показатели эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований не претерпевают существенной динамики.

Это связано с тем, что возможности улучшения результатов за счет совершенствования материально-технической базы лучевой терапии и оптимизации режимов облучения в значительной степени исчерпаны.

Одним из путей решения проблемы исчерпания возможностей может стать более широкое использование опробованных радиомодификаторов и разработка новых, более селективных фармакологических препаратов этого ряда.

В статье представлен опыт более чем 25-летнего клинического использования радиомодификаторов в ФГБУ “Российский научный центр радиологии и передовых хирургических технологий”. Простота, доступность и стабильность результатов позволяют рассматривать использование радиомодификации как одного из наиболее перспективных направлений повышения эффективности лучевой терапии.

Лучевая терапия, злокачественные новообразования, радиомодификация, радиопротекторы. БОТ: 10.7868/80869803114060095

Лучевая терапия в настоящее время получила широкое распространение и заняла одно из ведущих мест при лечении онкологических заболеваний. Около 60—70% онкологических больных, подлежащих противоопухолевому лечению, получают лучевую терапию в том или ином виде.

Этому способствовали успехи, достигнутые в области физики, радиобиологии, дозиметрии и онкологии, оснащение онкологической сети современными гамма-терапевтическими установками, аппаратами для контактной лучевой терапии, ускорителями, генерирующими излучения высоких энергий.

Основными направлениями повышения эффективности лучевой терапии у больных со злокачественными новообразованиями до настоящего времени являются совершенствование техники и технологии облучения, а также оптимизация режимов облучения.

В историческом аспекте совершенствование физико-технического оснащения лучевой терапии с переходом от источников рентгеновского излучения к современным ускорителям и комплексам для интраоперационного облучения

*Адресат для корреспонденции: 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 70, ФГБУ РНЦРХТ, ОЛТЗОМТиЗП; тел.: (812) 596-66-27; факс: (812) 596-67-05; e-mail: asatur15@mail.ru.

привело к повышению стоимости аппаратуры в 40—150 раз. К концу первого десятилетия XXI века посредством высокотехнологичных методов облучения (ЮЯТ) в США, Бельгии, Англии было реализовано не менее 50%, а в Индии и Южной Африке — около 25% всех программ облучения онкологических больных.

Стоимость лечения резко возросла (США): с 800 млн в 2000 г. до 2 млрд долл. в 2009 г. [1].

Однако в целом роста эффективности лучевой терапии пропорционально совершенствованию ее технической базы не наблюдается, и разрыв между эффективностью лечения и его стоимостью все больше увеличивается [2—4].

Накопленный за более чем столетний период клинический опыт применения лучевой терапии для лечения злокачественных новообразований является достаточным для того, чтобы дать ей объективную оценку. Необходима четкая оценка возможностей и пределов традиционных методов лучевой терапии, резервы которых представляются в значительной степени исчерпанными.

ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К РАДИОМОДИФИКАЦИИ ОПУХОЛЕВЫХ И НОРМАЛЬНЫХ ТКАНЕЙ

С этапа становления лучевой терапии использование различных воздействий, призванных из-

менить чувствительность тканей к воздействию ионизирующего излучения, привлекало пристальное внимание исследователей. Эффективность лучевой терапии в большинстве случаев определяется степенью различия в радиочувствительности опухолевых и нормальных клеток, получившей название “терапевтического интервала чувствительности”.

Различия в радиочувствительности опухолевой и нормальной тканей связаны не только с митотической активностью составляющих их клеток, но и с их неодинаковой способностью к восстановлению постлучевых повреждений, более выраженной в нормальных тканях.

Радиочувствительность опухолей и нормальных тканей не является чем-то постоянным и меняется в зависимости от многих факторов. Ответ тканей на действие облучения зависит от исходной радиочувствительности клеток, концентрации кислорода в зоне облучения и числа делящихся, т.е.

наиболее чувствительных к воздействию ионизирующего излучения, клеток. Изменение любого из перечисленных факторов может привести к модификации лучевого ответа опухоли.

Благодаря успехам радиобиологии появилась возможность искусственно влиять на радиочувствительность опухолевых и нормальных клеток с помощью применения физических и химических факторов — радиомодифицирующих агентов. Характерным свойством модификаторов является их преимущественное накопление в ткани-мишени.

Реализация направленного изменения радиочувствительности как в плане усиления повреждения опухолей, так и для защиты нормальных тканей считается одним из основных направлений повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований [5—7].

В качестве химических и физических факторов, способных модифицировать радиочувствительность опухолей, используются:

— гипербарическая оксигенация (ГБО);

— облучение в условиях общей или локальной (турникетной) гипоксии;

— общая, регионарная и локальная гипертермия (ГТ);

— искусственная общая и локальная гипергликемия (ГГ);

— электронно-акцепторные соединения (ЭАС);

— химиотерапевтические агенты.

Вектор действия радиомодификаторов затрудняет, как правило, экстраполяцию данных экспериментальных работ на последующие результаты их применения в клинике. Это связано с трудностями моделирования и оценки гипоксии, необ-

ходимой для оценки радиосенсибилизирующих эффектов. Широкое применение методов имму-ногистохимического исследования позволяет в настоящее время достоверно определять маркеры гипоксии как в клеточных культурах, так и в тканях опухоли. Однако основным методом установления эффективности радиомодифицирующих агентов является их клиническое использование.

ЭЛЕКТРОННО-АКЦЕПТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК РАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ

Известно, что радиочувствительность тканей зависит от характера их кровоснабжения.

Наиболее распространенными и изученными являются радиосенсибилизаторы, действующие на основе кислородного эффекта — электронно-акцепторные соединения (ЭАС).

Механизм их действия заключается в возможности выступать в роли акцептора атома кислорода с последующим свободным высвобождением его в гипоксических зонах опухоли.

Впервые модифицирующее действие таких соединений были продемонстрировано для метро-нидазола. К середине 70-х годов XX века была показана эффективность метронидазола и его производных в отношении большого числа первичных опухолей мышей и крыс.

При этом для достижения одного и того же эффекта требовались дозы облучения почти в 2 раза меньшие, чем при облучении без сенсибилизаторов [8].

В дальнейшем было синтезировано более 10 новых производных имидазола, отличающихся друг от друга своей химической структурой и, таким образом, электронно-акцепторными свойствами.

При экспериментальном изучении механизмов действия ЭАС были установлены важнейшие особенности их модифицирующего действия. Эффективность радиосенсибилизации оказалась пропорциональной концентрации ЭАС в опухолевой ткани.

Еще одним важнейшим результатом стало обнаружение порогового эффекта: радио-сенсибилизирующее действие ЭАС начинало проявляться лишь при достижении концентрации препарата, в частности, метронидазола не менее 120—150 мкг/г опухолевой ткани [8].

Кроме того, радиосенсибилизирующий эффект оказался пропорциональным величине фракции гипокси-ческих клеток, т.е. субстрата для действия ЭАС.

Таким образом, были продемонстрированы преимущества метронидазола в отношении местно-распространенных, плохо оксигенированных форм опухолей [9, 10]. Наконец, использование радиосенсибилизаторов из группы ЭАС оказа-

лось эффективным лишь в сочетании с крупнофракционным облучением [8, 11—13].

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ МЕТРОНИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ РАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОРА

ПРИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ

Результаты клинического применения ЭАС в течение всего периода их изучения оказались весьма разноречивыми — вплоть до отсутствия ра-диосенсибилизирующего действия метронидазо-ла. Имелись даже указания на то, что метронида-зол усиливает повреждение нормальных тканей. Было отмечено и наличие выраженного труднопреодолимого токсического действия ЭАС.

Главной оказалась проблема достижения пороговой концентрации препарата в опухолевой ткани. При назначении метронидазола и его производных внутрь распределение препаратов в крови, нормальных и опухолевых тканях является довольно равномерным [8, 14]. В большинстве публикаций какого-либо градиента концентраций метронидазола в крови и опухоли не отмечалось [15].

На основании этих данных долгое время практически единственным путем достижения пороговой концентрации являлось увеличение до 7—12 и даже 16 г разовых доз препарата, принимаемых пациентом перед облучением [10, 16], но применение производных имидазола в высоких дозах сопровождалось выраженными (вплоть до летальных [17]) токсическими эффектами, проявляющимися даже при субпороговых концентрациях препарата [11, 18].

Однако теоретические предпосылки применения ЭАС были достаточно убедительными.

Синтез новых производных имидазола осуществлялся путем дополнительного йодирования имидазоль-ного кольца, что должно было придать соединениям и дополнительные электронно-акцепторные свойства.

Вместе с тем электронно-акцепторные и токсические свойства препаратов этой группы оказались тесно связанными, и до сих пор существенного прорыва в этом направлении не произошло.

Снизить токсическое действие метронидазола и его аналогов пытались путем

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Источник: //naukarus.com/modifikatsiya-radiochuvstvitelnosti-normalnyh-i-opuholevyh-tkaney-pri-luchevoy-terapii-zlokachestvennyh-novoobrazovaniy

ТЕМА: МОДИФИКАЦИЯ РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ. КИСЛОРОДНЫЙ ЭФФЕКТ

Способы модификации радиочувствительности здоровых и злокачественных клеток

Лекция № 13

Вследствие влияния различных факторов на облучаемую систему может изменяться степень проявления радиобиологического эффекта. Такие влияния называются модифицирующими.

Радиомодифицирующие агенты— факторы, способные изменять (ослаблять илиусиливать) радиочувствительность клеток, тканей и организма в целом.

В радиобиологии является важным нахождение путей активного и избирательного воздействия на радиочувствительность — ослабления ее или усиления в зависимости от необходимости, т.е. овладение способами управления радиочувствительностью.

Наиболее активно эта проблема начала развиваться в конце 40-х — начале 50-х годов, когда в результате реальной угрозы возникновения массовых лучевых поражений человека во всех развитых странах мира внимание ученых было привлечено к поиску средств противолучевой защиты.

В начале 50-х годов появились сообщения о реальной возможности ослабления летального эффекта облучения животных путем предварительного (перед облучением) введения в организм некоторых химических соединений.

Они получили название протекторов(от лат. рrоtесtоr — защитник, покровитель), а сам процесс ослабления поражения назвали химической защитой.

К настоящему времени испытаны десятки тысяч химических соединений, среди которых многие обладают противолучевыми свойствами.

Не менее активно разрабатывается и альтернативная сторона проблемы, возникшая несколько позднее — поиск средств, усиливающих лучевое поражение.

В этом прежде всего заинтересована радиационная онкология, так как радиорезистентность многих опухолей не позволяет подвергнуть их облучению в нужной степени из-за опасности необратимого повреждения нормальных тканей. Такие средства, снижающие радиорезистентность, были найдены.

Они получили название сенсибилизаторов.

Разработка путей сенсибилизации идет параллельно с получением новых сведений о механизмах лучевого поражения клетки: используют, например, средства, усиливающие первичное поражение ДНК, ингибиторы восстановления, агенты, синхронизирующие клетки на наиболее радиочувствительной стадии клеточного цикла или, напротив, избирательно повреждающие клетки на радиорезистентных стадиях.

Поэтому по характеру различают позитивную и негативную модификацию радиочувствительности, соответственно усиление и ослабление лучевого поражения, приняв, что и то и другое может быть достигнуто независимо от времени использования (до или после облучения) модифицирующего агента.

Возможны три основных результата комбинированного воздействия двух (или нескольких) агентов:

1. аддитивность, когда результат совместного действия равен сумме эффектов каждого из агентов, независимо от последовательности их применения;

2. синергизм, когда результат совместного их применения превосходит эффект, ожидаемый от аддитивного действия;

3. потенцирование, когда действие одних агентов, как и при синергизме, усиливается другими, которые сами по себе (в отличие от синергизма) наблюдаемого эффекта не вызывают.

Таким образом, в классической интерпретации радиосенсибилизация, являясь разновидностью эффекта потенцирования, представляет собой лишь частный случай усиления радиочувствительности.

Эффект модификации следует оценивать независимо от времени применения модифицирующего агента (до, во время или после облучения) и степени его собственной активности (по регистрируемому показателю), а лишь по конечному результату — ослаблению или усилению поражения.

Группы радиомодификаторов:

1) профилактические – вещества, которые эффективны при условии действия до облучения; очевидно, их радиозащитная функция связана с тем, что они индуцируют процессы, которые сопровождаются ростом радиорезистентности;

2) собственно радиомодификаторы – вещества, которые являются активными лишь в том случае, когда присутствуют в момент облучения.

Большей частью они взаимодействуют с кратковременными продуктами, которые возникают в клетках вследствие облучения.

Эти вещества принадлежат к группе собственно радиопротекторов, так как под их влиянием инактивируются продукты радиолиза, и, следовательно, уменьшается выход радиационных повреждений макромолекул в клетках;

3) терапевтические – вещества, которые являются активными в случае попадания в организм после облучения. Их радиозащитное действие обусловлено активацией репарационных процессов или влиянием на другие процессы пострадиационного восстановления, в частности на репопуляцию. Очевидно, терапевтические радиопротекторы являются положительными радиомодификаторами.

В частности, выделены так называемые средства ранней терапии, эффективные при применении непосредственно или в ближайшее время после облучения. К ним относятся, например, препараты ДНК, гемотрансплантаты, полисахаридные комплексы и др.

Очевидно, профилактические модифицирующие влияния следует рассматривать как модификацию радиочувствительности организма.

Источник: //megaobuchalka.ru/9/33884.html

Радиочувствительность опухолей и способы радиомодификации – международный студенческий научный вестник (электронный научный журнал)

Способы модификации радиочувствительности здоровых и злокачественных клеток
1 Малеева К.П. 1 Каримов Н.А. 1 Мулатов А.А. 1 Данилова В.Ю. 1 Порфирьев В.В. 1 Порфирьева С.В. 1 1 ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова» В данной статье рассматривается радиочувствительность опухолей, его значение в лучевой терапии, а также процессы и способы радиомодификации.

В основе лучевой терапии лежат понятия о действии различных видов ионизирующего излучения, а также возможности целенаправленного изменения эффектов облучения с помощью применения методов радиомодификации.

В настоящее время в лучевой терапии методы радиомодификации позволяют, с одной стороны, путем применения радиосенсибилизаторов повысить эффективность облучения злокачественных опухолей, а с другой – увеличить защиту здоровых тканей при применении радиопротекторов.

К способам радиомодификации относятся сочетание лучевой терапии с химиопрепаратами, гипертермией, повышение кислорода в опухолевых тканях, в том числе применение электрон-акцепторных соединений, искусственная гипергликемия, – это способы, повышающие радиочувствительность опухолей; гипоксирадиотерапия, применение модификаторов биологических реакций, – это способы, понижающие радиочувствительность нормальных тканей. Знания о радиочувствительности опухолей и нормальных тканей имеет существенное значение в лучевой терапии. Важен правильный выбор лучевой терапии, так как это играет ведущую роль в эффективности лечения опухолей, результатах выживаемости, частоте возникновения осложнений и рецидивов злокачественных новообразований, качества жизни.

Благодаря знанию всех способов радиомодификации имеются реальные возможности улучшения результатов лучевой терапии путем управления радиочувствительности злокачественных новообразований с помощью радиомодифициующих агентов, что ведет к расширению радиокурабельности опухолей. 1. Асатурян М.А. и др. Основы и клиническое применение лучевой терапии //Лучевая диагностика и лучевая терапия: учеб. пособие / под ред. Г.Е. Труфанова.- СПб.: ВМедА, 2005. – С. 106-134. 2. Асатурян М.А. и др. Современные принципы лучевой терапии злокачественных опухолей // Сб. учеб. пособий по актуальным вопросам лучевой диагностике и лучевой терапии / под ред. Г.Е. Труфанова. – СПб.: Элби-СПб, 2004. – С. 253-271.
3. Ганцев Ш.Х. Онкология: учебник для студентов медицинских вузов. – 2-е изд., испр. и доп. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. – 488 с.: ил. 4. Труфанов Г.Е., Асатурян М.А., Жаринов Г.М., Малаховский В.Н. Лучевая терапия: учебник / под ред. Труфанова Г.Е. – М.: ГЭОТАР –Медиа, 2013. – 208 с.: ил.
5. Шайн А.А. Онкология: учебник для студентов медицинских вузов. Тюмень: Издат. центр «Академия»,2004. 544 с.

Введение: Степень восприимчивости к излучению называют радиочувствительностью. Клетки, ткани, органы человека в разной степени чувствительны к облучению. Радиочувствительность тканей и клеток не является величиной постоянной, она меняется в зависимости от состояния организма и от действия внешних факторов, а также от уровня пролиферативной активности органов и тканей. Согласно заключению экспертов ВОЗ, успех лучевой терапии примерно на 50% зависит от радиочувствительности опухоли, на 25% от аппаратного оснащения, на 25% от выбора рационального плана лечения и точности его воспроизведения от сеанса к сеансу облучения[3].

Цель: разделение опухолей по степени восприимчивости к ионизирующему излучению; изучение факторов, от которых зависит радиочувствительность; рассмотрение всех способов радиомодификации.

С целью представления о радиочувствительности различных опухолей и тканей приведем таблицу 1[1-5].

Табл. 1

Вид опухолиСтепень восприимчивости к ионизирующему излучениюВид ткани
Неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, лейкемия, семинома, мелкоклеточный рак легкого, опухоли головы и шеи, дисгерминома, опухоль ЮингаРадиочувствительныеКроветворная, лимфоидная ткань, сперматогенный эпителий, эпителий фолликулов яичников,  эпителий ротоглотки, кожа
Опухоли молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак предстательной железыПромежуточной радиочувствительностиЖелезистый аппарат желудка, толстой кишки, молочной железы, эпителий слизистой тонкой кишки
Фибросаркома, остеогенная саркома, хондросаркома, рак почки, нейрогенные опухолиРадиорезистентныеХрящевая, костная, мышечная, фиброзная ткани

Из данной таблицы следует, что наиболее чувствительны к облучению кроветворная, лимфоидная ткань, сперматогенный эпителий, эпителий фолликулов яичников,  эпителий ротоглотки, кожа.

Далее по степени радиочувствительности идут железистый аппарат желудка, толстой кишки, молочной железы, эпителий слизистой тонкой кишки хрящевая, костная, мышечная, фиброзная ткани.

К радиочувствительным опухолям относят неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, лейкемия, семинома, мелкоклеточный рак легкого, опухоли головы и шеи, дисгерминома, опухоль Юинга.

Промежуточной радиочувствительностью обладают опухоли молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак предстательной железы. Резистентными являются фибросаркома, остеогенная саркома, хондросаркома, рак почки, нейрогенные опухоли.

Несмотря на то, что в данной таблице отмечены железистый аппарат желудка, толстой кишки, эпителий слизистой тонкой кишки, обладающие промежуточной радиочувствительностью, при опухолях с локализацией в этих органах лучевую терапию применяют редко либо вовсе не применяют, так как опухоли данных локализаций подвижны из-за перистальтических движений желудка и кишечника[4]. А при раке печени не применяют лучевую терапию из-за низкой толерантности печени к ионизирующему излучению[5].

Радиочувствительность злокачественной опухоли к ионизирующему излучению определяется большим числом факторов: возрастом, состоянием больного, формой роста, гистологическим  типом новообразования, состоянием тканей, окружающих опухоль, соотношением в опухоли клеточных и стромальных элементов, скоростью репопуляции клеток, степенью оксигенации тканей, наличием некротических участков и гипоксических клеток[3].

Рассмотрим некоторые факторы, влияющие на чувствительность опухолей:

  1. На чувствительность опухоли к излучению влияет степень дифференцировки клеток: чем менее дифференцированы клетки, тем выше радиочувствительность опухоли. Например, мелкоклеточный рак легкого намного чувствительный к облучению, чем плоскоклеточный рак или аденокарцинома этого же органа.
  2. Степень повреждающего действия зависит от фазы клеточного цикла, в которой находятся пролиферирующие клетки в момент облучения: наибольшей чувствительностью обладают клетки в фазе G2 и M, меньшей – находящиеся в фазах G1 и S.
  3. Чувствительность к излучению в значительной мере зависит от клеточного состава злокачественной опухоли.

Способы радиомодификации. Достижения в области радиобиологии – изучение прямого и косвенного действия радиации – привели к исследованию процессов радиомодификации.

Прежде чем перейти к способам радиомодификации необходимо знать  некоторые понятия о радиомодификации: Радиомодификация – это целенаправленное изменение чувствительности тканей к облучению.

Радиомодифицирующие агенты – это физические и химические факторы, с помощью которых эффективность лучевых воздействий может быть повышена путем усиления радиопоражаемости опухоли и ослабления лучевых реакций нормальных тканей.

Радиосенсибилизация лучевого воздействия – это процесс, при котором различные способы приводят к увеличению поражения тканей под влиянием облучения. Радиопротекция – действия, направленные на снижение поражающего эффекта ионизирующего излучения. Соответственно радиопротекторы – это вещества, снижающие радиочувствительность.

На основании выше сказанного способы радиомодификации можно разделить на две большие группы. Первая группа это способы, повышающие радиочувствительность опухолей или, другими словами, повышающие радиопоражаемость, вторая группа – способы, понижающие радиочувствиетльность нормальных тканей.

Подробно рассмотрим каждую группу.

Первая группа способов, повышающих радиочувствительность опухолей:

  1. Чувствительность опухоли ионизирующего излучения можно повысить, сочетая лучевую терапию с приемом некоторых химиопрепаратов. Используя химиопрепараты в качестве синхронизаторов клеточного цикла (5-фторурацил, платидиам, винкристин и др.), можно на некоторое время задерживать опухолевые клетки в фазе S. Затем большинство клеток синхронно вступает в наиболее радиочувствительные фазы G2 и М, и именно в этот период желательно производить облучение опухоли.

В фазе митоза, наиболее чувствительной к излучению, клетку задерживают винкаалколоиды и таксаны. Гидроксимочевина тормозит цикл в фазе G1.

Препараты платины при сочетании с лучевым воздействием тормозят процессы восстановления повреждений опухолевых клеток. Митомицин С – влияет на радиорезистентные клетки в состоянии гипоксии.

Применение его в сочетании с лучевой терапией при злокачественных новообразованиях головы и шеи значительно повышает выживаемость больных.

  1. Терморадиотерапия – сочетание ионизирующего излучения с гипертермией. Повышение местной температуры в опухоли до 42-44 °С вызывает гибель многих клеток злокачественного новообразования. Осуществляют с помощью генераторов электромагнитного излучения в СВЧ-, УВЧ-диапазонах. Используют при лечении больных меланомой, рака прямой кишки, молочной железы, опухоли головы и шеи, саркомы костей и мягких тканей.
  2. Сочетание лучевой терапии с повышением содержания в опухоли кислорода. кислорода в опухоли удается повысить искусственным путем. Для этого применяют облучение больных с использованием для дыхания чистого кислорода при обычном давлении (оксигенорадиотерапия) либо в барокамере под давлением 3-4 атм. (оксигенобарорадиотерапия). Особенно эффективно при лучевой терапии недифференцированных опухолей головы и шеи.

В качестве модифицирующего агента также используют электрон-акцепторные соединения (ЭАС) – метронидазол, мизонидазол, имитирующие функцию кислорода – его сродство к электрону.

  1. Сочетание лучевой терапии с искусственной гипергликемией. В связи с активным поглощением и накоплением опухолевой тканью глюкозы крови, введение глюкозы больному приводит к временной гипергликемии. Что, в свою очередь, приводит к снижению рН в опухолевых клетках. Следовательно, будет повышаться радиочувствительность за счет нарушения процессов пострадиационного восстановления в кислой среде. Поэтому гипергликемию обуславливает значительное усиление противоопухолевого действия ионизирующего излучения.

На основании данных о способах радиосенсибилизации рассмотрим частоту использования трех основных методов повышения радиочувствительности (оксигенобарорадиотерапия, терморадиотерапия,  химиолучевая терапия) при различных видах опухолей (табл.2)[1,2].

Табл.2

Вид опухоли/способ радиосенсибилизацииХимиолучевая терапияТерморадиотерапияОксигенобарорадиотерапия
Рак предстательной железы++
Рак легкого++
Меланома+
Рак прямой кишки+++
Рак молочной железы++
Саркомы костей и мягких тканей++
Опухоли головы и шеи+++

«+» – метод используется.

Из таблицы следует, что все способы используются с разной частотой при различных видах опухолей, возможно также сочетание нескольких методов при лечение определенного вида опухоли. Чаще применяют химиолучевую терапию, далее терморадиотерапия, реже оксигенорадиотерапию.

Применение данных методов повышения радиочувствительности при различных видах опухолей имеет большое значение и повышает эффективность лучевой терапии.

Вторая группа – способы, понижающие радиочувствительность нормальных тканей:

  1. Гипоксирадиотерапия. Снижение радиочувствительности нормальных тканей добиваются, обеспечивая вдыхание пациентом во время облучения гипоксических смесей, содержащих около 10 % кислорода, через маску, соединенную с наркозным аппаратом.
  2. В последние годы стало актуально применение модификаторов биологических реакции (МБР) с целью изменения иммунного статуса нормальных тканей. МБР (альфа- и гамма-интерфероны, интерлейкин, колониестимулирующие факторы, ФНО) могут оказаться эффективными в схемах полирадиомодификации при гипертермии, использовании химиопрепаратов, ЭАС и др.

Заключение: Знания о радиочувствительности опухолей и нормальных тканей имеет существенное значение в лучевой терапии.

Важен правильный выбор лучевой терапии, так как это играет ведущую роль в эффективности лечения опухолей, результатах выживаемости, частоте возникновения осложнений и рецидивов злокачественных новообразований, качества жизни.

Путем управления радиочувствительностью злокачественных новообразований с помощь радиомодифицирующих агентов есть возможности улучшить результат лучевой терапии.

Библиографическая ссылка

Малеева К.П., Каримов Н.А., Мулатов А.А., Данилова В.Ю., Порфирьев В.В., Порфирьева С.В. РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ОПУХОЛЕЙ И СПОСОБЫ РАДИОМОДИФИКАЦИИ // Международный студенческий научный вестник. – 2018. – № 2.;
URL: //eduherald.ru/ru/article/view?id=18419 (дата обращения: 01.04.2020).

Источник: //eduherald.ru/ru/article/view?id=18419

Методы модификации радиочувствительности злокачественных опухолей

Способы модификации радиочувствительности здоровых и злокачественных клеток

При проведении лучевой терапии используют методы модификации радиочувствительности злокачественных опухолей.

Радиосенсибилизация лучевого воздействия — процесс, при котором различные способы приводят к увеличению поражения тканей под влиянием облучения.

Радиопротекция — действия, направленные на снижение поражающего эффекта ионизирующего излучения.

Оксигенотерапия — метод оксигенации опухоли во время облучения с использованием для дыхания чистого кислорода при обычном давлении.

Оксигенобаротерапия — метод оксигенации опухоли во время облучения с использованием для дыхания чистого кислорода в специальных барокамерах под давлением до 3–4 атм.

Использование кислородного эффекта при оксигенобаротерапии, по данным С.Л. Дарьяловой, было особенно эффективно при лучевой терапии недифференцированных опухолей головы и шеи.

Регионарная турникетная гипоксия — метод облучения больных со злокачественными опухолями конечностей в условиях наложения на них пневматического жгута.

Метод основан на том, что при наложении жгута р02 в нормальных тканях в первые минуты падает почти до нуля, а в опухоли напряжение кислорода еще некоторое время остается значительным.

Это дает возможность увеличить разовую и суммарную дозы облучения без повышения частоты лучевых повреждений нормальных тканей.

Гипоксическая гипоксия — метод, при котором до и во время сеанса облучения пациент дышит газовой гипоксической смесью (ГГС), содержащей 10 % кислорода и 90 % азота (ГГС-10) или при уменьшении содержания кислорода до 8 % (ГГС-8). Считается, что в опухоли имеются так называемые острогипоксические клетки.

К механизму возникновения таких клеток относят периодическое, длящееся десятки минут резкое уменьшение — вплоть до прекращения — кровотока в части капилляров, которое обусловлено в числе других факторов повышенным давлением быстрорастущей опухоли.

Такие острогипоксические клетки радиорезистентны, в случае наличия их в момент сеанса облучения они «ускользают» от лучевого воздействия.

В РОНЦ РАМН этот метод применяют с обоснованием, что искусственная гипоксия снижает величину предсуществующего «отрицательного» терапевтического интервала, который определяется наличием гипоксических радиорезистентных клеток в опухоли при их практически полном отсутствии в нормальных тканях. Метод необходим для защиты высокочувствительных к лучевой терапии нормальных тканей, расположенных вблизи облучаемой опухоли.

Локальная и общая термотерапия. Метод основан на дополнительном разрушительном воздействии на опухолевые клетки. Обоснован метод перегревом опухоли, который происходит в связи со сниженным кровотоком по сравнению с нормальными тканями и замедлением вследствие этого отвода тепла.

К механизмам радиосенсибилизирующего эффекта гипертермии относят блокирование ферментов репарации облученных макромолекул (ДНК, РНК, белки).

При комбинации температурного воздействия и облучения наблюдается синхронизация митотического цикла: под воздействием высокой температуры большое число клеток одновременно вступает в наиболее чувствительную к облучению фазу G2. Наиболее часто применяют локальную гипертермию.

Существуют аппараты «ЯХТА-3», «ЯХТА-4», «PRIMUS U+R» для микроволновой (СВЧ) гипертермии с различными датчиками для прогревания опухоли снаружи или с введением датчика в полости. Например, для прогревания опухоли предстательной железы используют ректальный датчик.

При СВЧ-гипертермии с длиной волны 915 МГц в предстательной железе автоматически поддерживается температура в пределах 43–44°С в течение 40–60мин. Облучение следует сразу за сеансом гипертермии. Имеется возможность для одновременной лучевой терапии и гипертермии («Гамма Мет», Англия). В настоящее время считается, что по критерию полной регрессии опухоли эффективность термолучевой терапии в полтора-два раза выше, чем при проведении только лучевой терапии.

Искусственная гипергликемия приводит к снижению внутриклеточного pH в опухолевых тканях до 6,0 и ниже при очень незначительном уменьшении этого показателя в большинстве нормальных тканей.

Кроме того, гипергликемия в условиях гипоксии ингибирует процессы пострадиационного восстановления. Считается оптимальным одновременное или последовательное проведение облучения, гипертермии и гипергликемии.

Электронакцепторные соединения (ЭАС) — химические вещества, способные имитировать действие кислорода (его сродство с электроном) и избирательно сенсибилизировать гипоксические клетки.

Наиболее употребительными ЭАС являются метронидазол и мизонидазол, особенно при локальном применении в растворе диметилсульфоксида(ДМСО), что позволяет при создании в некоторых опухолях высоких концентраций препаратов существенно улучшить результаты лучевого лечения.

Для изменения радиочувствительности тканей применяют также препараты, не связанные с кислородным эффектом, например ингибиторы репарации ДНК. К числу таких препаратов относятся 5-фторурацил, галои- дированные аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. В качестве сенсибилизатора применяют обладающий противоопухолевой активностью ингибитор синтеза ДНК-оксимочевину.

К ослаблению пострадиационного восстановления ведет также прием противоопухолевого антибиотика акти- номицина Д. Ингибиторы синтеза ДНК могут быть использованы для временной искусственной синхронизации деления опухолевых клеток с целью последующего их облучения в наиболее радиочувствительных фазах митотического цикла.

Определенные надежды возлагаются на применение фактора некроза опухолей.

Применение нескольких агентов, изменяющих чувствительность опухолевой и нормальной тканей к облучению, называется полирадиомодификацией.

Источник: //studwood.ru/1803863/meditsina/metody_modifikatsii_radiochuvstvitelnosti_zlokachestvennyh_opuholey

WikiMedicOnline.Ru
Добавить комментарий